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双膦酸盐治疗肾性骨病的研究进展
关键字:进展,研究,治疗,GH,IJ,EF,CD,yz,AB,KL, 发布时间:2011-08-20

浙江实用医学2010年8月第15卷第4期ZhejiangPracticalMedicineAugust,2010,V01.15,No.4 ?327? 双膦酸盐治疗肾性骨病的研究进展 李佳 (杭州市第一人民医院,浙江杭州310006) 绝经后的骨质疏松会引起骨矿密度的减少和 骨折风险的增加。在绝经后骨质疏松的患者中,雌 激素的缺乏增加了骨转化,进而引起骨量的减少, 因此骨矿密度的测量在诊断和治疗中显得十分重 要。此外,骨吸收抑制剂双膦酸盐可以十分有效地 阻止骨量的丢失,减少骨折的发生。虽然在慢性肾 脏病中骨折的发病率增加,但是致病因素却有别于 绝经后的骨质疏松。本文将综述肾性骨病的发病 机制和双膦酸盐的有效性、安全性。 1肾性骨病 肾性骨病在慢性肾脏病的早期就开始,其发病 率越来越高,从而使患者的生活质量进一步下 降…1。当肾小球滤过率(GFR)<50%时,已有一半 患者出现肾性骨病。当进人慢性肾脏病(Cl①)终末 期时,几乎所有的患者出现肾性骨病。椎骨和髋骨 骨折的发生率是非慢性肾脏病患者的3.4倍[2-3]。 尤其是合并低血清甲状旁腺素(啪)的终末期肾病 患者髋部骨折的发生率增加了17倍【4l。 肾性骨病又称肾性骨营养不良,是一类影响慢 性肾脏病(CI(D)患者骨骼系统的病理生理状态的总 称uJ。通过活检,进行骨组织形态学的检查可以明 确骨营养不良。根据骨转化率和骨的矿化程度可 以将骨营养不良分成纤维囊性骨炎,骨软化,混合 型骨病,轻微型骨病,无动力性骨病等五类[5]5。在 无动力性骨病中,骨转化率很低,骨矿化程度也不 同。虽然骨活检被认为是诊断骨营养不良的金标 准,但它是有创性的检查,而且价格昂贵。因此,血 清PrH的浓度被用来作为检测骨转化率和指导治 疗的替代指标旧J。 在绝经后的骨质疏松患者中,用双能X线检测 骨矿密度可以准确地预测未来骨折的风险,指导治 疗方案的选择∽J。然而骨矿密度的变化与慢性肾 病患者骨折风险的相关性尚不确定,因此单凭骨矿 密度不能指导这些患者治疗方案的选择18J。 ?综述? 2双膦酸盐 此类药物可以抑制骨吸收。双膦酸盐与骨结 合后,其作用主要由副链决定,含氮类双膦酸盐通 过抑制焦磷酸盐合成酶,阻止丙氨酸氨基转移酶 (ALT酶)信号蛋白的合成从而抑制破骨细胞的功 能,还可以改变破骨细胞的功能,包括细胞形态、间 断信号、破坏缓冲边界等;除了抑制破骨细胞活性, 含氮双膦酸盐还通过抑制破骨细胞聚集、黏附,促 进凋亡,缩短细胞寿命,从而减少破骨细胞的数量。 另外,此类药物还通过抑制成骨细胞和骨细胞的凋 亡从而增加成骨细胞的数量。不含氮类双膦酸盐 则是通过合成有毒的、不溶于水的三磷酸腺苷,从 而抑制破骨细胞能量供给,导致细胞凋亡。这类药 物可以减少绝经后骨质疏松和其他原因骨质疏松 患者的骨折风险i9J。双膦酸盐主要是经肾脏排泄 的。因此,慢性肾病患者的药物停留时间可能长一 些【10J。在先前有关双膦酸盐的研究中,慢性肾病患 者的排除标准是血肌酐浓度,而现在的标准更多的 则是肌酐清除率。在绝经后骨质疏松患者中长期 使用阿仑膦酸钠可以引起无动力性骨病和骨折L11|。 因为慢性肾脏病中无动力性骨病的发病率很高,而 双膦酸盐可以降低骨转化率,故在这些使用双膦酸 盐的患者中会增加骨折的风险。 3双膦酸盐在慢性肾脏病中的临床试验 骨折干预试验(Frr试验)是阿仑膦酸钠的随机 对照临床试验,观察绝经后骨质疏松患者用药前后 的骨矿密度和骨折发生率H2|。其中一个排除标准 是血肌酐大于1.27mg/cU。可是,一般来说,骨质疏 松患者的年龄偏大,肌肉量偏少,因此同样的血肌 酐水平可能他们的肾小球滤过率更低。Jamal等H2J 进行了数据分析,并对肾小球滤过率进行了评估, 发现入选的患者中,9.9%的患者肾小球滤过率小 于45mL/min,37.5%的患者肾小球滤过率在45— 59mL/min之间。结果显示用阿仑膦酸钠治疗的慢 性肾脏病患者骨矿密度更高.骨折发生率更低,这 万方数据 换页 ?328?浙江实用医学2010年871第15卷第4期ZhejiangPracticalMedicineAu删,2010,V01.15,No.4 一结果和肌酐清除率较高的患者是相似的。另一 项对利噻膦酸盐三期l临床试验回顾性分析了这类 药物在肾功能减退患者中的安全性和有效性【l3l。 其中一个排除标准是血肌酐水平大于正常峰值的 1.1倍,同样也对肾小球滤过率进行了评估。其中 44%的患者肾小球滤过率在50—80raL/rain,41%的 患者‘£IIJ,球滤过率在30—50raL/rain,而6%的患者 肾小球滤过率小于30mL/min。在安慰剂组,肌酐清 除率小于30raL/rain组的新发骨折率最高。而在利 噻膦酸盐治疗组(5mg/a),肌酐清除率小于30 mL/ min组,50—80mL/min组,30—50mL/min组的新发 骨折率是相似的,这一结果与其他利噻膦酸盐的临 床研究类似。 最近有一项试验,研究唑仑膦酸降低骨折的风 险,肌酐清除率小于30mL/min的患者予以剔除【14J。 唑仑膦酸治疗后骨折发生率明显降低。通过对阿 仑瞵酸盐,利噻膦酸盐,唑仑膦酸盐的研究,显示双 膦酸盐在慢性肾脏病2.3期中是安全和有效的。 此外,利噻膦酸盐在4期慢性肾脏病中也是安全和 有效的。现在国内有少量研究和观察是针对5期 慢性。肾脏病的,但需进一步的临床试验。 4双膦酸盐对肾功能的影响 研究表明,唑仑膦酸和帕眯膦酸盐均有肾毒 性。唑仑膦酸可以引起急性肾小管坏死,特别是对 于短时间大剂量给药的患者¨5I。帕咪膦酸盐按推 荐剂量90mg,每月静脉注射1次使用时很少引起肾 毒性,但超过这一剂量时可以引起肾小球病变[16J。 在最近一项试验中,1.3%静脉注射唑仑膦酸的患 者血肌酐水平升高了0.5mg/dL,而在安慰剂组中只 有0.4%的患者血肌酐升高了0.5mg/dL。然而,这 些变化是暂时的,肌酐水平大多在30天内恢复原 先水平¨4I。最新的一项研究评估了唑仑膦酸对绝 经后骨质疏松患者肾功能的影响,唑仑膦酸的给药 时间是1年1次,持续3年,每次5mg静脉注射超过 15分钟【17J。虽然短时间内可引起肌酐水平的升 高,但经过3年的长期观察,肌酐清除率没有明显 的变化。在利噻瞵酸盐的研究中,给药组和安慰剂 组血肌酐水平都发生了相同程度的下降。 5结论 双膦酸盐对绝经后骨质疏松的治疗是安全和 有效的。然而该药在慢性肾脏病中的使用还是存 在顾虑的,原因是该药可引起肾脏毒性,还可能使 终末期肾病中的无动力性骨病进一步恶化。通过 以上各项研究表明,双膦酸盐治疗2—3期慢性肾 脏病的骨质疏松是安全和有效的。在其中一项研 究中,利噻膦酸盐对4期慢性肾脏病患者也是安全 的。然而,这些结论都是基于回顾性的分析。美国 食品药品管理局已经批准将双膦酸盐用于肌酐清 除率在30—35mL/min之间的患者。然而,该药在 慢性肾脏病5期患者中已有少量的研究和观察,但 需进一步的临床试验。 参考文献 [1]l ̄lIoeS.嘁eT,c∞nin出ⅫJ,eta1.Definition,evaluation,and clarificationof札mlostesdystrophy:apositionstatementf而Kidney Disease:l,.provi地GlobalOutcomes(KI)IGO).KidneyInt,2006, 69:1945 [2]AtsumiK,KmhidaK。YamazakiK,eta1.mskFactorsforvertebral fracturesinrenalosteodystroohy.AmJKidneyDis.1999,33:287 [3]DooleyAC,WeissNS,KestenbattmB.Irmeasedrisk ofhipfrature amongmenwithCKD.AmJKidneyDis。2008,51:38 【4]CocoM,fhlsllH.Increasedincidenceofhipfraturesindialysispa- tientswithlowⅨmⅧparathyroidhomlone.AmJKid.eyDis,2000, 36:lll5 [5]lttmkaKA,TeitelbaumSL.Mechmi∞∞0fdi/lea∞.*Renal06一 teoaystrmhy.NEngJlVled,1995,333?166 [6]MartinKJ,olgaaIdK,CobumJW,ela1.Diagnosis,舶眈跏目t, andtre,almentoi"boneII.unoverabnormalitiesinrenalosteoaysh-ophy. 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