| 双膦酸盐治疗肾性骨病的研究进展 | | 关键字：进展,研究,治疗,GH,IJ,EF,CD,yz,AB,KL, 发布时间：2011-08-20 |
浙江实用医学２０１０年８月第１５卷第４期ＺｈｅｊｉａｎｇＰｒａｃｔｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＡｕｇｕｓｔ，２０１０，Ｖ０１．１５，Ｎｏ．４
?３２７?
双膦酸盐治疗肾性骨病的研究进展
李佳
（杭州市第一人民医院，浙江杭州３１０００６）
绝经后的骨质疏松会引起骨矿密度的减少和
骨折风险的增加。在绝经后骨质疏松的患者中，雌
激素的缺乏增加了骨转化，进而引起骨量的减少，
因此骨矿密度的测量在诊断和治疗中显得十分重
要。此外，骨吸收抑制剂双膦酸盐可以十分有效地
阻止骨量的丢失，减少骨折的发生。虽然在慢性肾
脏病中骨折的发病率增加，但是致病因素却有别于
绝经后的骨质疏松。本文将综述肾性骨病的发病
机制和双膦酸盐的有效性、安全性。
１肾性骨病
肾性骨病在慢性肾脏病的早期就开始，其发病
率越来越高，从而使患者的生活质量进一步下
降…１。当肾小球滤过率（ＧＦＲ）＜５０％时，已有一半
患者出现肾性骨病。当进人慢性肾脏病（Ｃｌ①）终末
期时，几乎所有的患者出现肾性骨病。椎骨和髋骨
骨折的发生率是非慢性肾脏病患者的３．４倍［２－３］。
尤其是合并低血清甲状旁腺素（啪）的终末期肾病
患者髋部骨折的发生率增加了１７倍【４ｌ。
肾性骨病又称肾性骨营养不良，是一类影响慢
性肾脏病（ＣＩ（Ｄ）患者骨骼系统的病理生理状态的总
称ｕＪ。通过活检，进行骨组织形态学的检查可以明
确骨营养不良。根据骨转化率和骨的矿化程度可
以将骨营养不良分成纤维囊性骨炎，骨软化，混合
型骨病，轻微型骨病，无动力性骨病等五类［５］５。在
无动力性骨病中，骨转化率很低，骨矿化程度也不
同。虽然骨活检被认为是诊断骨营养不良的金标
准，但它是有创性的检查，而且价格昂贵。因此，血
清ＰｒＨ的浓度被用来作为检测骨转化率和指导治
疗的替代指标旧Ｊ。
在绝经后的骨质疏松患者中，用双能Ｘ线检测
骨矿密度可以准确地预测未来骨折的风险，指导治
疗方案的选择∽Ｊ。然而骨矿密度的变化与慢性肾
病患者骨折风险的相关性尚不确定，因此单凭骨矿
密度不能指导这些患者治疗方案的选择１８Ｊ。
?综述?
２双膦酸盐
此类药物可以抑制骨吸收。双膦酸盐与骨结
合后，其作用主要由副链决定，含氮类双膦酸盐通
过抑制焦磷酸盐合成酶，阻止丙氨酸氨基转移酶
（ＡＬＴ酶）信号蛋白的合成从而抑制破骨细胞的功
能，还可以改变破骨细胞的功能，包括细胞形态、间
断信号、破坏缓冲边界等；除了抑制破骨细胞活性，
含氮双膦酸盐还通过抑制破骨细胞聚集、黏附，促
进凋亡，缩短细胞寿命，从而减少破骨细胞的数量。
另外，此类药物还通过抑制成骨细胞和骨细胞的凋
亡从而增加成骨细胞的数量。不含氮类双膦酸盐
则是通过合成有毒的、不溶于水的三磷酸腺苷，从
而抑制破骨细胞能量供给，导致细胞凋亡。这类药
物可以减少绝经后骨质疏松和其他原因骨质疏松
患者的骨折风险ｉ９Ｊ。双膦酸盐主要是经肾脏排泄
的。因此，慢性肾病患者的药物停留时间可能长一
些【１０Ｊ。在先前有关双膦酸盐的研究中，慢性肾病患
者的排除标准是血肌酐浓度，而现在的标准更多的
则是肌酐清除率。在绝经后骨质疏松患者中长期
使用阿仑膦酸钠可以引起无动力性骨病和骨折Ｌ１１｜。
因为慢性肾脏病中无动力性骨病的发病率很高，而
双膦酸盐可以降低骨转化率，故在这些使用双膦酸
盐的患者中会增加骨折的风险。
３双膦酸盐在慢性肾脏病中的临床试验
骨折干预试验（Ｆｒｒ试验）是阿仑膦酸钠的随机
对照临床试验，观察绝经后骨质疏松患者用药前后
的骨矿密度和骨折发生率Ｈ２｜。其中一个排除标准
是血肌酐大于１．２７ｍｇ／ｃＵ。可是，一般来说，骨质疏
松患者的年龄偏大，肌肉量偏少，因此同样的血肌
酐水平可能他们的肾小球滤过率更低。Ｊａｍａｌ等Ｈ２Ｊ
进行了数据分析，并对肾小球滤过率进行了评估，
发现入选的患者中，９．９％的患者肾小球滤过率小
于４５ｍＬ／ｍｉｎ，３７．５％的患者肾小球滤过率在４５—
５９ｍＬ／ｍｉｎ之间。结果显示用阿仑膦酸钠治疗的慢
性肾脏病患者骨矿密度更高．骨折发生率更低，这
万方数据
换页
?３２８?浙江实用医学２０１０年８７１第１５卷第４期ＺｈｅｊｉａｎｇＰｒａｃｔｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＡｕ删，２０１０，Ｖ０１．１５，Ｎｏ．４
一结果和肌酐清除率较高的患者是相似的。另一
项对利噻膦酸盐三期ｌ临床试验回顾性分析了这类
药物在肾功能减退患者中的安全性和有效性【ｌ３ｌ。
其中一个排除标准是血肌酐水平大于正常峰值的
１．１倍，同样也对肾小球滤过率进行了评估。其中
４４％的患者肾小球滤过率在５０—８０ｒａＬ／ｒａｉｎ，４１％的
患者‘￡ＩＩＪ，球滤过率在３０—５０ｒａＬ／ｒａｉｎ，而６％的患者
肾小球滤过率小于３０ｍＬ／ｍｉｎ。在安慰剂组，肌酐清
除率小于３０ｒａＬ／ｒａｉｎ组的新发骨折率最高。而在利
噻膦酸盐治疗组（５ｍｇ／ａ），肌酐清除率小于３０
ｍＬ／
ｍｉｎ组，５０—８０ｍＬ／ｍｉｎ组，３０—５０ｍＬ／ｍｉｎ组的新发
骨折率是相似的，这一结果与其他利噻膦酸盐的临
床研究类似。
最近有一项试验，研究唑仑膦酸降低骨折的风
险，肌酐清除率小于３０ｍＬ／ｍｉｎ的患者予以剔除【１４Ｊ。
唑仑膦酸治疗后骨折发生率明显降低。通过对阿
仑瞵酸盐，利噻膦酸盐，唑仑膦酸盐的研究，显示双
膦酸盐在慢性肾脏病２．３期中是安全和有效的。
此外，利噻膦酸盐在４期慢性肾脏病中也是安全和
有效的。现在国内有少量研究和观察是针对５期
慢性。肾脏病的，但需进一步的临床试验。
４双膦酸盐对肾功能的影响
研究表明，唑仑膦酸和帕眯膦酸盐均有肾毒
性。唑仑膦酸可以引起急性肾小管坏死，特别是对
于短时间大剂量给药的患者¨５Ｉ。帕咪膦酸盐按推
荐剂量９０ｍｇ，每月静脉注射１次使用时很少引起肾
毒性，但超过这一剂量时可以引起肾小球病变［１６Ｊ。
在最近一项试验中，１．３％静脉注射唑仑膦酸的患
者血肌酐水平升高了０．５ｍｇ／ｄＬ，而在安慰剂组中只
有０．４％的患者血肌酐升高了０．５ｍｇ／ｄＬ。然而，这
些变化是暂时的，肌酐水平大多在３０天内恢复原
先水平¨４Ｉ。最新的一项研究评估了唑仑膦酸对绝
经后骨质疏松患者肾功能的影响，唑仑膦酸的给药
时间是１年１次，持续３年，每次５ｍｇ静脉注射超过
１５分钟【１７Ｊ。虽然短时间内可引起肌酐水平的升
高，但经过３年的长期观察，肌酐清除率没有明显
的变化。在利噻瞵酸盐的研究中，给药组和安慰剂
组血肌酐水平都发生了相同程度的下降。
５结论
双膦酸盐对绝经后骨质疏松的治疗是安全和
有效的。然而该药在慢性肾脏病中的使用还是存
在顾虑的，原因是该药可引起肾脏毒性，还可能使
终末期肾病中的无动力性骨病进一步恶化。通过
以上各项研究表明，双膦酸盐治疗２—３期慢性肾
脏病的骨质疏松是安全和有效的。在其中一项研
究中，利噻膦酸盐对４期慢性肾脏病患者也是安全
的。然而，这些结论都是基于回顾性的分析。美国
食品药品管理局已经批准将双膦酸盐用于肌酐清
除率在３０—３５ｍＬ／ｍｉｎ之间的患者。然而，该药在
慢性肾脏病５期患者中已有少量的研究和观察，但
需进一步的临床试验。
参考文献
［１］ｌ￣ｌＩｏｅＳ．嘁ｅＴ，ｃ∞ｎｉｎ出ⅫＪ，ｅｔａ１．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ
ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ札ｍｌｏｓｔｅｓｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ａｐｏｓｉｔｉｏｎｓｔａｔｅｍｅｎｔｆ而Ｋｉｄｎｅｙ
Ｄｉｓｅａｓｅ：ｌ，．ｐｒｏｖｉ地ＧｌｏｂａｌＯｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＩ）ＩＧＯ）．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００６，
６９：１９４５
［２］ＡｔｓｕｍｉＫ，ＫｍｈｉｄａＫ。ＹａｍａｚａｋｉＫ，ｅｔａ１．ｍｓｋＦａｃｔｏｒｓｆｏｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ
ｆｒａｃｔｕｒｅｓｉｎｒｅｎａｌｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｏｈｙ．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ．１９９９，３３：２８７
［３］ＤｏｏｌｅｙＡＣ，ＷｅｉｓｓＮＳ，ＫｅｓｔｅｎｂａｔｔｍＢ．Ｉｒｍｅａｓｅｄｒｉｓｋ
ｏｆｈｉｐｆｒａｔｕｒｅ
ａｍｏｎｇｍｅｎｗｉｔｈＣＫＤ．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ。２００８，５１：３８
【４］ＣｏｃｏＭ，ｆｈｌｓｌｌＨ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｈｉｐｆｒａｔｕｒｅｓｉｎｄｉａｌｙｓｉｓｐａ－
ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗⅨｍⅧｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｍｌｏｎｅ．ＡｍＪＫｉｄ．ｅｙＤｉｓ，２０００，
３６：ｌｌｌ５
［５］ｌｔｔｍｋａＫＡ，ＴｅｉｔｅｌｂａｕｍＳＬ．Ｍｅｃｈｍｉ∞∞０ｆｄｉ／ｌｅａ∞．＊Ｒｅｎａｌ０６一
ｔｅｏａｙｓｔｒｍｈｙ．ＮＥｎｇＪｌＶｌｅｄ，１９９５，３３３?１６６
［６］ＭａｒｔｉｎＫＪ，ｏｌｇａａＩｄＫ，ＣｏｂｕｍＪＷ，ｅｌａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，舶眈跏目ｔ，
ａｎｄｔｒｅ，ａｌｍｅｎｔｏｉ＂ｂｏｎｅＩＩ．ｕｎｏｖｅｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｒｅｎａｌｏｓｔｅｏａｙｓｈ－ｏｐｈｙ．
ＡｍＪＫｉａ，℃－ｙＤｉｓ，２００４，４３：５５８
［７］ＲｅｐｏｒｔｏｆａＷＨＯＳｔｕｄｙ娜．Ａ∞ａｍ蜘ｔｏｆｆｒａｃｔｕｒｅｒｉｓｋａｎｄｉｔｓ
ｃｏｍｐｌｉｃｎｔｉｏｎｔｏ∞ｍ∞ｉＩｌｇｆｏｒｐｏｓ岫Ｈ１０删ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｗ１４０
ｌ＂ｆ！ｃｈｎｉｃａｌＲｅｐｏｒｔＳｅｒｉｅｓ，１９９４．．８４３
［８］ＣｌｍｉｎＯⅢＪ，Ｓｐ，－ａｇｕｅＳＭ，Ｃ∞ｍｔａ—ＡｎｄｉｌｌＪ，ｅｌａ１．ＯｓｔｅｏｌⅪｒｏｅｉｓ
ｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ．２００４，４３：５６６
［９］ｌｌｍｓｅｌｌＲＧＢｉ８ｐ｝ｌｏｓｐｈｍ岫：ｍｏｄｅｃｔ＂ａｃｔｉｏｎａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｐｅｄｉ－
ｍｓｉｃｓ。２００７，１１９（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ１５０
［１０］ＦＩｅｉｓｃｈＨ．Ｂｉ印ｈｏｓｐＩ嘲埘锫：ｍｅｃｈａｎｉｓｌｍｏｆａｃｔｉｏｎ．ＥｎｄｏｅｒＲｅｖ．
１９９８．１９．∞
［１ｌ】ＯｄｖｉｎａｃＶ，ＺｅｒｗｅｋｈＪＥ，ｌｔａｏＤＳ，ｅｌａ１．Ｓｅｖｅｒｅｌｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｂｏｎｅ
Ｉｕｎｌｏｖｅｌ－＊．ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅｔｈｅｒａｐｙ．ＪＣｌｉｎＥｎ—
ｄｏｅｒｉｎｏｌｂｌｅｔａｂ，２００５，９０：１２９４
［１２］ＪａｍａｌＳＡ，ＢａｕｅｒＤＣ，Ｅｎ．ｓｒｕｄＫＥ。ｅｔａ１．Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅｔｒｅａｌｍｅｎｔｉｎ
ｗｏｍｅｎｗｉｔｈｎｃｍｎａｌｔｏｓｅｖｅｒｅｌｙｉｍｐａｉｒｅｄｒｅｎａｌｆｌＵｌｃｔｉｏｉｌ：ａｌｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆ
ｔｈｅｆ．瑚ｔＬｌｍｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉ∞ｔｒｉａｌ．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒｌｔｅｓ。２００７，２２：５０３
［１３］ＭｉｌｌｅｒＰＤ，ＲｏｕｘＣ，ＢｏｏｎｅｎＳ，ｅｔａ１．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｉｓｅ－
ｄｌ’ｏｎａｌｅｉｎｐａｔｉ∞ｔｓｗｉｔｈａｇｅ—ｌ吐ｔｔｅｄｒｅｄｕｃｅｄｒｅｍｌｆｕｎｃｔｉｏｎ∞ｅｓｔｉ—
ｍａｔｅｄｂｙｌｔｈｅＣｏｃｋｃｒｏｔｌａｎｄＧＩＤｄｔｍｅｔｈｏｄ：ａｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓ０ｆｎｉｎｅ
ｅｌｉｎｉｅａｌｔｒｉａｌｓ．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２００５，２０．２１０５
［１４］ＢｌａｃｋＤＭ，ＤｅｌｍａｓＰＤ，ＥａｓｔｄｌＲ，ｅｔ８１．ｏｌｗ．ｅ—ｙｅａｒｌｙｚｏｌｅｄｒｏｎｉｅ
ａｃｉｄｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｐ０曲∞ｒ１０ｐ龇ｓａｌｏ咀即ｐ０糯．惜．ＮＥｎｇｊＭｅｄ。
２００７，３５６：１８０９
［１５］嘶ＪＴ，ＧｒｅｅｎＬ，ＢｅｉｔｚＪ．Ｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｆｉｌｅｕ∞ｃｔ＂ｚｏｌ豳ｏｎｉｅ
ａｃｉｄ．ＮＥｎｇＪｌ～ｌｅｄ，２００３，３４９：１６７６
［１６］ＭａｒｋｏｗｉｔｚＧＳ，ＡｐｐｌｅＧＢ，ＦｉｎｅＰＬ，ｅｔａ１．ｃｏｎａｐｓｉ．ｇｆｏｃａｌｆｌｅｍｅｎ－
ｔａｌｇＩｑＩｋｎｄ∞ｃｌａＵ６ｉｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＩＩｉ曲一ｄｏｓｅ
ｐ蚵ｄ『日?ｍｌｅ，Ｊ
ＡｍＳ０ｃＮ印ｈｏＪ，２００】，１２：１１６４
［１７］ｌｔｏｏｎｅｎ’Ｓ，ＳｅｌｌｍｅｙｅｒＤＥ，ＬｉｐｐｕｎｅｒＫ，ｅｌａ１．Ｒｅｎａｌｓａｆｅｔｙｏｆａｒａｌｕａｌ
ｎ，ｌｅｄｒｕｎｉｅａｃｉｄｉｎｆｕｓｉｏｎｉｎ∞ｔ。叩鲫正ｃｐｃ融ｍ∞ｑｐ∞ｓａｌｗｏｍｅｎ．Ｋｉｄｒ呵
Ｉｎｔ，２００８，７４（５）：６４ｌ
万方数据
换页
|
上一篇：原发性高血压基因多态性的相关研究进展 下一篇：没有了 |
|  | ::::
支付方式 :::: | | |  |
| ::::
服务热线 :::: | （周一至周五8:30-17:30）
| （周六至周日9:00-18:00）
|
| |
| :::: 热点文章 :::: | | |
| :::: 相关文章 :::: | | |
|
