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原发性高血压基因多态性的相关研究进展
关键字:研究,进展,相关,基因,高血压,EF,GH,CD,AB,wx 发布时间:2011-08-20

匡堂绫述垫!Q生2旦筮!垒鲞筮!!翅丛!堂堂曼墼璺P垫世g丝,墨墅垫!Q,!巫:!垒:塑2:12 [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] YamamuraH,UgawaS,UedaT,et以.AnovelsPucedvariantof theepithelialNa+channel8-subunitinthehumanbrain[J].Bio- chemBiophysResCommun,2006,349(1):317-321. JentschTJ.Trinitydcationchannels[J].Nature,1994,367 (6462):412413. JiHL,SuXF,KedarS,et越.8?Subunitconfersnovelbiophysical featurestoaB.r?humanepithelialsodiumchanncl(enac)viaa physicalinteraction[J].JBiolChem,2006,281(12):8233-8241. HaerteisS。KmegerB.KorbmacherC,eta/.The8.subunitofthe epithelialsodiumchannel(enac)enhanceschannelactivityanda1. tersproteolyticeliReactivaition[J].JBiolChcm,2009,284(42): 29024-29040. JiHL,BenosDJ.Degenerinsitesmediateprotonactivationof8一ep. ithelialsodiumchannel[J].JBiolChem,2004,279(26): 26939.26947. JiHL,BishopLR,AndersonSJ,et耐.‰roleofpre—mdomains ofa—and8.epithelialNa+channelsinionpermeation.conduct- alice,andamiloridesensitivity[J].JBidChem,2004,279(9): 8428-8440. 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Nanjing210029,China) Abstract:Essentialhypertensionisapolygeneticdiseasethatocc∞∞aconsequenceofcomplexinter- actionsofmultiplegeneticpolymorphismsandenvironmentalfactors.Asitspathogenesisisstillnotcomplete. 1yknown。however,thegeneticbackgroundplaysanimportantrole,accountingf廿3050%oftheincidence. Followingthecompletionofhumangenomicplan,morein-depthstudyofgeneticgeneticshavebeenconduc— ted.havingidentified anumberofcandidategenesofessentialhypertension.Thispaperreviewstheresearch progressofessentialhypenensioninrecentyears,inadditiontothehotspotgenepolymorphisms. Keywords:Essentialhypertension;Gene;Polymorphism;Druggenetics 高血压被认为是当代最大的流行病及危害人 类健康和死亡的主要原因之一,是导致心脑血管疾 病的头号杀手。原发性高血压患者占所有高血压 患者的90%以上,随着人类基因组计划的实施和单 核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生,对原发性高 血压分子遗传学特点有了更深的认识,已证实基因 与高血压之间存在相关性,并发现了多个原发性高 血压候选基因,如水盐代谢相关基因、肾素一血管紧 基金项目:“青蓝工程”人才资助项目(JXl0210554) 张素.醛固酮系统基因和醛 固酮合成酶基因等u,2J。近 年来还发现了一些新的相 关基因,如心血管活性多肽 基因和E选择素相关基因, 从而证实了遗传因素在原 发性高血压发病中的重要 作用,为原发性高血压的相 关研究提供了理论支持和 技术平台。 l 肾素.血管紧张素一醛固 酮系统相关基因 肾素一血管紧张素-醛固酮系统是体内维持血压 稳定和水电解质平衡的系统,其作用主要依赖于血 管紧张素Ⅱ。血管紧张素转化酶(angiotensin conver- ringenzyme,ACE)作为该系统的关键酶,在血压的生 理和病理调节中起着重要作用,它可将血管紧张素 I催化生成血管紧张素Ⅱ,而后者是一种强烈的血 管收缩剂,同时使血管舒张剂缓激肽失活,导致周围 血管收缩与硬化,局部血管张力增高,还能促进血管 平滑肌细胞的增殖,冠状动脉狭窄,在高血压的发病 万方数据 换页 ?2570? 过程中起重要作用p’4J。因此,编码ACE的基因成 为研究高血压病因的重要候选基因之一。人编码 ACE的基因总长度约为21l【b,位于17q23,共有26 个外显子和25个内含子,在第16内含子中有一段 287bp的缺失/插入(D/I)多态,ACE基因插入、缺 失、(I/D)多态性可能与功能性的平衡失调有关。已 知ACEI/D多态性对血浆ACE活性的变异起着重 要作用,其中DD型ACE活性最高,ID型居中,Ⅱ型 最低,因此推测D等位基因在ACE基因表达调控方 面起活化作用,与血压的升高有关。ACE基因D/I多 态性分布具有一定的种族差异,大样本整群调查表 明,原发性高血压的发病与ACE基因I/D多态性有 关L5J。国内相关研究表明,DD基因型个体原发性高 血压病的发病风险明显高于ID+II基因型个体Mj。 Donnel等"1的研究表明,在男性组,ACEI/D多态性 与血压显著相关,在女性组未发现这种相关性。日 本一个大样本的研究证实,ACE基因DD型仅与男 性高血压相关旧J。目前对ACE基因与血压之间所 表现出来的性别特异性的发生机制尚不清楚,我国 的有关ACE基因多态性与高血压的研究,大部分 支持带有DD基因型以及D等位基因的个体易患 EH的结论,但是没有考虑到对家族史的分析,也没 有和环境因素一起分析,不能确定ACE基因型和 等位基因在病例中的分布是疾病前状态还是疾病 结果。 血管紧张素原经肾素分解形成血管紧张素I, 再经血管紧张素转换酶作用形成有生物活性的八肽 血管紧张素Ⅱ,可引起血管收缩,刺激肾脏对钠重吸 收,最终导致血压升高。AGT是所有血管紧张素肽 类的惟一前体物质,人血管紧张素原基因为单拷贝 基因,定位于染色体lq42—43,全长13kb,由5个外 显子和4个内含子组成。血管紧张素原基因结构上 至少存在16个多态位点,表现为多种分子变异: M235T、G-793A、C—776T、C—532T、A-20C、T174M、 G-6A等。上述突变中发生予第2外显子中的两种错 义突变受到人们的关注:+704位核苷酸胸腺嘧啶 (T)为胞嘧啶(c)所取代,使其编码的第235位的蛋 氨酸(M)变为苏氨酸(T),即T704C突变(通常亦称 M235T突变);+521位核苷酸胞嘧啶(C)为胸腺嘧 啶(T)所取代,使编码第174位的苏氨酸(T)变为蛋 氨酸(M),即T174M。其中前一个为热点研究, Jeunemaitre等p1首次证实了血管紧张素原基因 T704C与高加索人群原发性高血压相关。Hegele 等¨驯在加拿大土著人中研究发现的704C等位基因 仅与收缩压升高显著相关。目前有多项研究发现血 管紧张素原基因M235T位点的多态性与原发性高血 压可能相关,Jeunemaitre等[1u报道了血管紧张素原 基因与白人原发性高血压之间的相关性,并且发现 血管紧张素原基因第2外显子M235T突变可能是部 分原发性高血压患者的发病原因。但国内Zhan 等Ll3发现血管紧张素原基因T174M多态性CT+rI’I 基因型个体原发性高血压发病风险明显高于CC基 因型个体,T等位基因携带者原发性高血压发病风险 高于C等位基因携带者。国内外学者也进行了相似 研究,但看法不一致,血管紧张素原基因G.152A、A- 20C、G-6A和M235T多态性可能对中国汉族人原发 性高血压的发病起了重要作用。血管紧张素原基因 G-6A多态性相关汉族人群的AG+GG基因型个体 原发性高血压发病风险明显高于AA基因型个体,G 等位基因携带者原发性高血压的发病风险明显高于 A等位基因携带者¨2】,可见血管紧张素原基因多态 性可能受地区、种族、性别等因素的影响。血管紧张 素Ⅱ受体有四种亚型,其中l型受体和2型受体是研 究的热点,血管紧张素II1型受体是一种G蛋白耦 联受体,主要存在于血管平滑肌细胞中,血管紧张素 Ⅱ与其结合后使小动脉平滑肌收缩,外周阻力增加; 醛固酮分泌增加、肾钠重吸收作用增强,导致水钠潴 留。血管紧张素Ⅱ1型受体基因位于染色体3q22 区,长60kb,包括4个外显子和3个内含子,为单拷 贝基因。Bonnardeaux等¨副应用分子生物学技术检 出5种多态性,其中编码氨基酸的1166位核苷酸发 生的点突变产生一个限制性酶切位点,从而表现为 AA、AC及CC3种基因型,是目前高血压研究较多的 基因;也表明白种人的EH和ATlR基因A1166C多 态性有一定关系。有研究【14,l纠发现,高血压患者 C1166等位基因频率显著高于正常组,但来自意大利 普通人群的研究却认为CC基因型人群血压更偏高 点。醛固酮合成酶是人体合成醛固酮的关键酶,属 细胞色素P450氧化酶家族。醛固酮合成酶基因定 位于第8号染色体,总长约7kb,有8个内含子和9 个外显子,该基因启动区域可发生c与T的突变而形 成IT、CT和CC三种基因型。醛固酮合成酶基因主要 编码醛固酮合成酶,该酶是醛固酮生物合成最后一步 反应的关键酶,它主要位于肾上腺皮质球状带,属于线 粒体细胞色素P450酶超家族。有研究发现,醛固酮合 成酶基因一344T/C分布存在种族差异。有研究报道, T和C等位基因频率在日本正常人群中分别为0.58、 0.40【1刮和0.6.8、0.32[1”;而白人正常人群分别为0.53 和0.47;我国华南地区汉族人分别为0.74和0.26,东 北地区汉族人群分别为0.72和O.28¨“。 2仅内收蛋白基因 人类仅内收蛋白基因定位于4p16.3,由Ot、p、_y 万方数据 换页 匡堂簦述垫!Q生2厘筮!曼鲞笠!!翅丛地世娶丝璺Pi世g塑。墨塑垫!Q:坠!:!垒:№:12 3种亚基构成异源二聚体或四聚体。a亚单位基因 全长约85kb,定位于染色体4p16.3,有17个外显子 和16个内含子,是一种细胞膜骨架蛋白,与膜蛋白 (如离子通道交换体及离子泵等)具有相互作用,参 与细胞信号转导及细胞膜离子转运,尤其与多种钠 离子转运机制密切相关。Casari等¨引进行了Ot亚单 位基因位点与原发性高血压发病关系的研究,发现Ot 亚单位基因氨基酸序列第460位的甘氨酸被色氨酸 取代(G460T),其T突变等位基因频率在原发性高 血压与对照组有显著性差异。有研究认为,Ot-addu— einG460TrII’型基因、ACElI基因型与盐敏感性高 血压早期肾损害相关,可能是盐敏感性高血压肾损 害的独立危险因素,仅亚单位基因G460w等位基因 与脑出血患病危险的增高有关,这种关联关系独立 于高血压和脑出血传统的危险因素瑚J。国内还有相 反意见悼J,研究结果显示未发现G614T多态性,GG、 GT、1tr三种基因型与原发性高血压病发病风险存在 相关性。 3G蛋白陵-亚单位基因(GNB3基因) G蛋白是调节心血管功能的重要信号通路,许 多激素和生长因子均通过G蛋白耦联的受体发挥作 用。G蛋白的遗传改变也可以通过多种机制导致原 发性高血压。G蛋白t3,亚单位e825T可增强细胞膜 上钠离子一氢离子交换体的活性,相应的G蛋白B, 亚单位的调控功能发生改变,从而促使原发性高血 压发生。Sub等旧1]研究报道,GNB3基因多态性与 EH可能有关;Kedzierska等¨纠的研究表明,GNB3基 因T等位基因可以增加原发性高血压发病的风险。 国外的研究显示,GNB3基因C825T多态性与原发性 高血压可能没有关联阁≯o;国内另一些研究幢。也表 明,在研究人群中825C/T多态性与原发性高血压的 风险可能不相关。 4心血管活性多肽基因 近年来,人们又分离发现了血管紧张素原系统 新的组分一心血管活性多肽,具有扩血管、增强心 肌收缩力、促进一氧化氮合成的特性,而且在调节糖 脂代谢、水盐代谢以及介导免疫调节方面也起重要 作用。人类心血管活性多肽基因位于染色体Xq25— 26.3,相对分子质量为12876,包含3个外显子和2 个内含子,mRNA长度为3125bp。心血管活性多肽 在机体内分布广泛,在心脏和血管组织中广泛存 在L25J,尤其心血管活性多肽在组织中的浓度远高于 血液循环,作为一种强效的内源性心血管活性多肽, 具有重要的心血管生理和病理生理调节作用。 近年来,心血管活性多肽已被证实参与了血压 的调节。心血管活性多肽不仅可以改变动脉压力, ?2571? 还可以在体内发挥内皮依赖性的血管扩张作用以及 对离体心脏的正性肌力作用126,2川。国内最近研究表 明,心血管活性多肽基因的T-1860C、rs761581及其 组成的单倍型A_T和haplotype5(A-+T)与原发性 高血压、体质量指数及高血压发病年龄相关,以上结 果均为国内首次报道闭J。 5E选择素 E选择素属于黏附分子中的选择素家族,又名人 类白细胞分化抗原CD酡E,人类E选择素基因位于第 1号染色体长臂,为一段长13kb的DNA序列,含14 个外显子和13个内含子ⅢJ。它是介导白细胞与内 皮细胞起始黏附的重要因子之一,是由肿瘤坏死因 子、白细胞介素l、细菌脂多糖等细胞因子激活血管 内皮细胞合成并释放的,相对分子质量为115×103的 细胞表面跨膜糖蛋白。其多态性包括:①G98T多态 性(等位基因);②Serl28Arg多态性(等位基因A/ L);(要)Leu554Phe(L/P554)多态性;④A1856G多态 性E选择素是黏附分子中选择素家族成员之一,表 达于内皮细胞表面,是介导炎症部位的血管内皮细 胞与中性粒细胞黏附起始阶段的重要分子。循环中 的血清可溶性E选择素是其脱落而形成的异构体, 能够反映体内E选择素在血管内皮的表达水平。血 清E选择素水平的上升被看作血管内皮活化的特异 指标之一,E选择素活化后在内皮细胞上表达,是内 皮细胞受损的标志,与心血管疾病的发生发展密切 相关130]。 关于循环中E选择素的水平与血压的关系国内 外均有研究,但结果不尽一致。有研究显示,E选择 素基因Leu554Phe(L/F554)的多态性与血压相关,T 等位基因及F等位基因可能是高血压病发病的危险 因素之一L3I’引。国内的另一项研究也证实,E选择 素A561C(S128R)多态性与高血压相关旧3J。虽然目 前关于E选择素多态性突变的研究不如肾素-血管 紧张素.醛固酮系统相关基因那么热门,但是进一步 研究我国不同种族、地区间人群的E选择素基因多 态性,可为研究我国人群高血压的发生发展与E选 择素基因多态性间的关系提供理论依据。 6展望 原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之 一,如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血 压的相关性进行研究,确定与原发性高血压相关的 位点,就可以通过基因分子生物学等方法对原发性 高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗 等措施。基因芯片技术的特点是可以在同一时间 检测多个基因的表达,这为研究多基因影响的高血 压提供了平台。国内外大多数研究采用候选基因 万方数据 换页 ?2572? 医堂缝述2Q!Q玺呈旦筮!垒鲞筮12塑墼些鲤曼丝型迎坐:墨塑垫!Q:】塑!!!:坠:12 法和全基因组扫描两种方法寻找与原发性高血压 相关的基因,但还没有哪种单独的基因可作为大多 数原发性高血压的首选致病基因,相当的研究表明 高血压的相关基因之间有协同作用。近年来随着 药物基因组学的发展,依据个体基因型为患者选择 疗效最佳的药物和剂量,呈现用药个体化。因此, 探讨药物反应及遗传异质性相互关系的药物遗传 学和运用基因组检测技术研究与药物反应相关的 整个基因谱的药物基因组学,为高血压的合理用药 奠定了基础。 参考文献 【1]ZhanYY,J洫IgX,shelIg明.Associationbetweenpolymorphisms oftheRenin-AngiotensinSystemgenesandessentialhypertension: acommunity-basedstudyins小lthe口China[J].Circulation, 2008.117(19):83. 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